Micro-ARN

Les microARNs (abréviation : miARN) sont une catégorie de petits (en) acides ribonucléiques (ARNs), simple-brin, non-codants et propres aux cellules eucaryotes[1]. Ils ont une longueur moyenne de 22 nucléotides (en général de 21 à 24), soit moins que d'autres ARNs.

Figure 1. Structure secondaire du précurseur d'un miARN. La séquence de miR319a provient du chou commun (Brassica oleracea) et a été modélisée par le programme MFOLD.

Les miARNs sont des régulateurs post-transcriptionnels capables d’extinction de l’expression d’un gène[2],[3] : leur appariement à un ARN messager (ARNm) cible peut conduire à l'inhibition de sa traduction ou à sa dégradation selon le degré de complémentarité entre la séquence du miARN et celle de son ARNm cible[4]. Parce qu’ils affectent l’expression de nombreux gènes, les miARNs interviennent dans la plupart des processus biologiques. Les miARNs ont été impliqués dans de nombreux processus, allant du développement[5] à la formation de tumeurs[6].

Le génome humain contiendrait environ 2 000 gènes à l’origine de la transcription de miARNs[7],[8] qui cibleraient environ 60 % des gènes [9],[10]. Il a été mis en évidence que les miARNs peuvent être exprimés différentiellement d’un tissu ou d’un type cellulaire à l’autre ; ils sont abondants dans plusieurs types cellulaires chez l'humain[réf. souhaitée].

L’expression aberrante de certains miARNs est associée à de nombreuses pathologies[5] ; des thérapies fondées sur une correction de leur abondance sont actuellement à l’étude[11].

Historique

Le premier miARN, lin-4 (en), a été caractérisé au début des années 1990 chez le nématode C. elegans[12]. Les auteurs de cette étude ont découvert que ce petit ARN s'exprimait à la fin du premier stade du développement larvaire. Il se fixait alors à l'ARNm de la protéine LIN-14, inhibait sa synthèse et, ce faisant, induisait la transition entre les deux premières phases larvaires. lin-4 avait donc un rôle fondamental dans le contrôle de la séquence des phases du développement.

Il fallut toutefois attendre le début des années 2000 et la découverte de let-7 (en) chez C. elegans, ainsi que celle d'autres miARNs chez différentes espèces, pour qu'un mécanisme de régulation post-transcriptionnel par les miARNs puisse être généralisable[13].

Biosynthèse

Origine et évolution

Les miARN sont bien conservés chez les organismes eucaryotes et seraient une composante ancestrale et indispensable de la régulation de l’expression des gènes[réf. souhaitée]. La voie des miARNs dériverait d'un système plus ancestral, l'interférence par ARN[14]. Les enzymes Dicer sont notamment responsables de la production de petits ARN interférents (pARNi) à partir de longs ARNs double-brin[15]. Ce processus, décrit chez la plante, agit comme défense antivirale[16].

Figure 2. Biosynthèse des miARNs chez l'animal. Les miARNs sont obtenus dans le noyau par transcription ou par épissage à partir d'un intron.

Traitement nucléaire

Les miARNs sont transcrits, de manière canonique, par une ARN polymérase de type II sous la forme de longs précurseurs tige-boucle appelés miARNs primaires (pri-miARN)[1] (figure 2, gauche). Ces pri-miARNs sont ensuite clivés par un complexe protéique hétérotrimérique nommé "microprocesseur" (en), formé, notamment, d'une molécule de l'endonucléase Drosha (en) et deux molécules de son partenaire DGCR8 (en) (Di George syndrome Critical Region 8 - appelé Pasha chez la drosophile et le nématode)[17]. Un produit intermédiaire appelé miARN précurseur (pre-miARN) est ainsi produit. Dans certains cas, les pre-miARNs sont produits à partir d'introns par le spliceosome lors de l'épissage, et alors appelés "miRtrons"[18] (figure 2, droite). Le pre-miARN a une longueur d'environ 60 nucléotides, replié en tige-boucle imparfaite par complémentarité de bases entre la première moitié et la deuxième moitié de sa séquence.

Les pre-miARNs sont transportés de manière active, dépendante du GTP, depuis le noyau vers le cytosol part l'exportine 5 (en).

Traitement cytoplasmique

Le pre-miARN est clivé par un complexe enzymatique comprenant un membre de la famille de l'endonucléase Dicer et son partenaire protéique TRBP (appelé Loquatious chez la drosophile). Dicer permet l'hydrolyse de la structure boucle du pre-miARN et libère un miARN mature, aux extrémités 3' cohésives, appelé « duplex miARN/miARN* (lire miARN étoile) » - ou miARNdb (db pour bouble brin) - avec un brin guide et un brin passager (figure 2).

Mode d'action

Le duplex miARN/miARN* interagit avec une protéine de la famille Argonaute (AGO1 ou AGO2) pour former un complexe "RISC" (en) (RNA-induced silencing complex) parfois appelé "miRISC". Ce complexe d'environ 160 kDa a été décrit comme étant suffisant à l'activité de gene silencing des miARNs, cependant d'autres protéines tel que la géminine peuvent s'y ajouter pour former des complexes allant jusqu'à 550 kDa[réf. souhaitée]. Au cours de la formation du miRISC il y a passage d'un miARNdb à un miARNsb (sb=simple brin). La choix du brin associé au miRISC s'effectue selon des principes complexes, avec en général une voie majeure et une voie mineure pouvant coexister[19]. La sélection du brin conservé par le miRISC se fait sur la base de l'extrémité 5' qui est la plus à même se loger au sein de la protéine Argonaute. Celle-ci va favoriser la présente d'un nucléotide A ou U ainsi que l'appariement le moins stable à l'extrémité 5'[1].

Figure 3. Représentation schématique d'une interaction canonique entre un miARN et sa cible, dans ce cas un ARNm. L'ARNm possède généralement une coiffe, un cadre de lecture ouvert (ORF), une région 3'UTR et une queue poly(A). Le miARN interagit avec la région 3'UTR de l'ARNm principalement grâce une région "graine".

L'ARNm cible est ensuite chargé au sein du complexe miRISC selon la règle de complémentarité des bases avec le miARN. L’hybridation des miARNs à leur cible est cependant déterminée préférentiellement par une région restreinte du miARN s’étendant des nucléotides 2 à 7 et appelée "graine" (figure 3). Un miARN peut donc cibler plusieurs sites sur un même ARNm ou cibler plusieurs ARNm ayant une séquence de reconnaissance similaire, appelée élément de réponse aux miARNs (miRNA Response Elements, MRE). Chez les métazoaires, le site d’hybridation se trouve majoritairement dans la région 3’ non traduite (3’UTR).

Deux voies de « silencing » (en) sont alors possibles, soit une dégradation de l'ARNm cible si la complémentarité avec le miARN est importante, soit une répression de la traduction dans le cas où la complémentarité entre miARN et ARNm est imparfaite. Dans les deux cas, la protéine AGO1 est préférentiellement impliquée.

Chez les plantes

Il existe certaines différences entre la biosynthèse et le mode d'action des miARNs chez les plantes et chez les métazoaires. Chez les plantes, le nombre de miARNs serait plus restreint et il n'y aurait pas d'intermédiaires pri-miARNs. La formation du duplex miARN/miARN* par DCL1 (un homologue de Dicer) a lieu dans le noyau ; le duplex mature est ensuite transporté dans le cytoplasme. De plus, la répression post-transcriptionnelle implique généralement une hybridation parfaite ou quasi parfaite entre le miARN et son ARNm cible, elle va induire une coupure de l'ARNm au milieu du site d'hybridation du miARN[20]. Enfin, chez les plantes, si le site d’hybridation avec le miARN peut se trouver dans la région 3’UTR de l'ARNm, il se situe le plus souvent dans la séquence codante[réf. souhaitée].

Dans certains cas, comme chez la mousse Physcomitrella patens, l'accumulation de duplex miARN:ARN cible pourrait participer à la formation d'un complexe appelé "RITS" (en) (RNA-induced initiation of transcriptional gene silencing) qui, s'associant directement à l'ADN induirait sa méthylation conduisant à une « extinction » de cibles des miARNs[21]. Il n'est pas exclu qu'un tel processus existe chez l'animal[réf. souhaitée].

Régulations

Les miARNs sont régulés transcriptionnellement comme les gènes codant des protéines. Les miRtrons sont pour leur part régulés transcriptionnellement de la même manière que leur gènes hôtes[22].

Fonctions

Les miARNs sont impliqués dans un grand nombre de fonctions physiologiques essentielles[23] telles que :

  • la croissance[24] et la différenciation cellulaire[25],

On a pu spéculer que les miARNs obtenus par l'alimentation à partir d'autres organismes pouvaient influencer le métabolisme, si bien qu'ils pourraient être considérés comme une nouvelle classe de micronutriments, au même titre que les vitamines, les phytohormones et les autres phytonutriments[28],[29]. Cette hypothèse a cependant été mise en doute, une étude contestant la reproductibilité des résultats ayant été publiées par la suite[30].

  • etc.

Autres rôles

Mitochondrial

Le rôle central des mitochondries dans le métabolisme cellulaire induit qu'elles soient l'objet d'une régulation fine et réactive. Les gènes importants pour la fonction mitochondriale, et localisés dans le noyau, sont la cible d'une régulation par les miARNs, notamment par miR-210 (en)[32]. D'autres liens entre miARNs et mitochondrie ont été suggérés par la découverte de miARNs localisés dans la mitochondrie et nommés "mitomiR"[33], ainsi que par la présence de la protéine AGO2[34]. De manière surprenante, il a été mis en évidence que miR-1, lors de la différentiation des cellules musculaires, pénétrait dans la mitochondrie où il stimulait la traduction de gènes mitochondriaux, au lieu de la réprimer comme on s'y serait attendu pour un miARN[35]. Plusieurs autres études sont venues confirmer la présence de miARNs dans la mitochondrie, ainsi que la présence de composants du RISC, et renforcer de cette manière l'idée selon laquelle les mitomiRs influenceraient le métabolisme mitochondrial et auraient un potentiel impact physiopathologique[36],[37]. La possibilité d'utiliser une régulation de l'expression des miARNs pour moduler directement l'homéostasie et la fonction mitochondriales a donc été proposée et un brevet déposé dans ce sens[38].

Viral

Quelques équipes ont étudié l'impact des miARNs sur le fonctionnement viral. En effet, certains miARNs des cellules hôtes seraient capables de cibler des ARNs viraux, conférant un rôle antiviral aux miARNs, ou au contraire permettraient au virus de s'accumuler dans la cellule[39]. Cette situation a été notamment décrite pour miR-122, spécifiquement exprimé dans le foie, il favoriserait la réplication de l'ARN des virus de l'hépatite B et C[40].

Pathologies

Tumorales

Une mutation ou une dérégulation de certains microARNs semble être à l'origine, directement ou indirectement, d'un grand nombre de tumeurs. Ceux qui induisent directement un mécanisme d'initiation du cancer sont qualifiés d'« oncomiRs » (en)[41]. Un même miARN semble pouvoir être tantôt oncogène, tantôt au contraire contribuer à la suppression tumorale[réf. souhaitée]. De nombreux miARNs sont dérégulés dans les tumeurs solides de façon récurrente. Par exemple, dans les tumeurs du foie, on retrouve souvent une surexpression de miR-21 et une sous-expression de miR-122[42]. De plus, il existe des dérégulations d'expression de miARNs associées à des facteurs de risques des carcinomes hépatocellulaires[43].

Certains types de miARN sont également présents dans le plasma sanguin, comme miR-92a, et pourraient être de bons biomarqueurs de leucémies[44].

Il semble donc exister des voies de carcinogenèse spécifiques aux miARNs qui agiraient comme des facteurs de risques ; ceci indique tout l'intérêt des miARNs comme marqueurs de diagnostic et de pronostic.

Oncogenèse virale

Il semblerait que certains rétrovirus au pouvoir oncogène possèdent des miARNs au sein de leur génome. Ces miARNs, suite à leur transcription, pourraient participer à une répression d'ARN viraux et/ou de la cellule hôte et ainsi participer à la progression tumorale[45]. Un défi sera donc de pouvoir mieux identifier les gènes ciblés par ces miARNs afin de mieux comprendre leur rôle et les conséquences de leur dérégulation dans le processus d'oncogenèse.

Cardiaques

Certains microARNs sont enrichis (miR-1, miR-133a, miR-499) ou exprimés de manière spécifique dans le muscle, en particulier cardiaque (miR-208a). La survenue d'un infarctus du myocarde entraînerait une libération de ceux-ci dans la circulation sanguine lors de la mort cellulaire ; leur quantification pourrait donc être utilisée comme un marqueur plasmatique précoce de la survenue de l'infarctus[46].

Du système nerveux

Certains miARNs circulants pourraient être utilisés comme biomarqueurs précoces de la maladie d'Alzheimer[47] ou de Parkinson[48].

Cibles thérapeutiques

Un certain nombre d'inhibiteurs des miARNs sont en cours de développement, ce sont essentiellement de courtes chaînes d'ARNs, des oligonucléotides antisens appelés "antagomirs", se fixant par complémentarité sur une partie du microARN cible[49]. Un vecteur qui permettrait leur administration serait un virus non pathogène qui introduirait la séquence de nucléotides dans la cellule[50].

L'administration de miARNs à but thérapeutique n'est pas simple car ces derniers sont dégradés avant qu'ils atteignent leur cible. L'utilisation d'acides nucléiques bloqués - analogues conformationnels des nucléotides mais relativement plus résistants aux nucléases - pourrait servir au développement de solutions thérapeutiques basées sur les miARNs[11].

Des tests sont ainsi en cours pour le traitement de l'hépatite C[51] et dans le syndrome d'Alport[52].

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Voir aussi

Bibliographie

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