Tocilizumab

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, il est utilisé pour son action immunosuppressive dans la polyarthrite rhumatoïde.

Tocilizumab
Identification
No CAS 375823-41-9
Code ATC L04AC07
Propriétés chimiques
Formule brute C6428H9976N1720O2018S42  [Isomères]
Masse molaire[1] 144 985,032 ± 7 g/mol
C 53,25 %, H 6,94 %, N 16,62 %, O 22,27 %, S 0,93 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le tocilizumab est commercialisé aux Etats-Unis sous le nom de Kevzara par Sanofi et Regeneron, et en France sous le nom de RoActemra par Roche Chugai [2],[3], depuis décembre 2009. Il a été testé lors de la pandémie de maladie à coronavirus de 2019-2020 contre la « tempête de cytokine » qui chez les patients gravement touchés par la Covid-19 est une cause importante de mortalité[2].

Mécanisme d’action

L’interleukine-6 joue un rôle dans l’apparition de l’inflammation et est présente à des taux élevés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. En empêchant l’interleukine-6 de se fixer sur ses récepteurs, le tocilizumab réduit l’inflammation et les autres symptômes de la polyarthrite rhumatoïde.

Indication

Le tocilizumab est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, chez les patients adultes, en association avec le méthotrexate en cas de réponse inadéquate ou intolérance à au moins un traitement de fond (DMARDs[4]), réponse inadéquate ou intolérance à un moins un antagoniste du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ou en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par méthotrexate est inadaptée chez ces patients.

Posologie

La posologie usuelle de tocilizumab est de 8 milligrammes (mg) par kilogramme (kg) de poids corporel. Le médecin peut adapter cette posologie dans certaines situations.

Le tocilizumab est administré, une fois toutes les 4 semaines, dans une veine (perfusion intraveineuse) pendant une heure.

Efficacité

Le tocilizumab a fait l’objet de cinq études principales, le comparant au méthotrexate auxquelles ont participé au total plus de 4000 adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère. Quatre études ont comparé le tocilizumab associé au méthotrexate, à un placebo associé au méthotrexate[5],[6],[7],[8], et la cinquième étude a comparé le tocilizumab administré seul au méthotrexate[9]. Le tocilizumab s’est avéré plus efficace que les médicaments de comparaison s’agissant de la réduction des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Dans trois études concernant des patients ayant présenté une réponse insuffisante au méthotrexate ou à d'autres traitements classiques de la polyarthrite rhumatoïde, les patients ayant ajouté le tocilizumab à la dose approuvée avaient une probabilité environ quatre fois plus élevée de répondre au traitement que ceux ayant ajouté le placebo. À 6 mois, un tiers des patients étaient en rémission de leur maladie. Dans la quatrième étude incluant des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante aux inhibiteurs du TNF, les patients ayant reçu le tocilizumab associé au méthotrexate avaient une probabilité de réponse près de neuf fois plus élevée que ceux ayant reçu le placebo. Comme chez les patients en échec de DMARD, un tiers des patients étaient en rémission après 6 mois La cinquième étude a montré que les patients qui ont reçu le tocilizumab seul avaient une probabilité de réponse supérieure à celle des patients traités par le méthotrexate seul.

Les études à long terme ont montré que la réponse au tocilizumab passe de 33 % à 6 mois à 48 % à 1 an, pour atteindre 65 % de rémission à 2 ans[10].

En comparaison avec l'adalimumab, le tocilizumab améliore significativement l'activité de la maladie, mais sans s'avérer être meilleur du point de vue de la qualité de vie ou des effets secondaires[11].

Dans la maladie de Horton, en association avec les corticoïdes, il entraîne un risque de rechute moindre[12].

Le 26 mars 2020, en Sicile, en pleine pandémie du Coronavirus COV19, l'infectiologue Antonella Franco, directrice du service des maladies infectieuses de l'hôpital Umberto I de Syracuse déclare que[réf. nécessaire] les protocoles thérapeutiques suggérés par les directives Simit, concernant l'utilisation expérimentale du tocilizumab ,ont permis de soigner 14 patients dont 2 dévoilent des écouvillonnages négatifs répétés après 24 heures et la rémission de la symptomatologie 14 jours plus tard. 6 autres patients récupérés cliniquement, dont certains ont pu retourner au domicile et 8 autres envoyés au centre Covid de Noto, ont démontré « une nette rémission de la symptomatologie avec disparition de la toux, fièvre, dyspnée et amélioration de la saturation en oxygène et sont proches de la décharge. »

Pour l'expérimentation de ce médicament, il existe désormais un protocole AIFA[réf. nécessaire] intitulé "Étude multicentrique sur l'efficacité et la tolérance au tocilizumab dans le traitement des patients atteints de pneumonie au COVID-19" enregistré au nom de l'Institut National du Cancer, IRCCS, Fondation G. Pascale de Naples.

Effets secondaires

Les effets indésirables les plus fréquents de le tocilizumab sont des infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants : une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête.

D’autres effets indésirables peuvent apparaître : des anomalies biologiques répondant aux ajustements de dose et aux traitements éventuels.

Des infections qui peuvent se traduire par :

  • fièvre et frissons,
  • vésicules dans la bouche ou sur la peau,
  • douleur de l’estomac,
  • maux de tête persistants.

De plus, le tocilizumab ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) à ce produit ou à l’un des excipients. Il ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont une infection sévère ou active.

Les médecins doivent soigneusement surveiller l’apparition de signes d’infection pendant le traitement et doivent prescrire le tocilizumab avec prudence aux patients qui ont souffert d’infections récurrentes ou de longue durée ou de maladies pouvant augmenter le risque d’infections, comme la diverticulite ou le diabète.

Les vaccins vivants et atténués sont contre-indiqués sous tocilizumab.

Voir aussi

Bibliographie

  • Shimizu, M., Nakagishi, Y., Kasai, K., Yamasaki, Y., Miyoshi, M., Takei, S., et al. (2012). Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: The diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine, 58, 287–294 (résumé)

Notes et références

Tocilizumab
Noms commerciaux
  • RoActemra (France)
Classe Inhibiteur de l'interleukine-6
Identification
DCI 8394
No CAS 375823-41-9
Code ATC L04AC07
DrugBank 06273
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Randy Cron, « How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19 », sur Vox, (consulté le 21 mars 2020)
  3. Rapport Européen Public d’Evaluation, Résumé des Caractéristiques du Produit, Notice : http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/RoActemra/RoActemra.htm
  4. Buer, Jonas Kure. 2015. "A history of the term “DMARD”." Inflammopharmacology 23 (4):163-171. doi: 10.1007/s10787-015-0232-5.
  5. (en) Emery P, Keystone E, Tony HP et al., « IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial », Ann Rheum Dis, vol. 67, no 11, , p. 1516-23. (lire en ligne)
  6. (en) Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al., « Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (Option study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial », Lancet, vol. 371, no 9617, , p. 987-97 (PMID 18358926, résumé)
  7. (en) Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL et al., « Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study », Arthritis Rheum, vol. 10, no 58, , p. 2968-80. (PMID 18821691, lire en ligne)
  8. (en) Kremer JM, Blanco R, Brzosko S et al., « Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the double-blind treatment phase of a randomised placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year », Arthritis Rheum, vol. 63, no 3, , p. 609-21. (PMID 21360490, lire en ligne)
  9. (en) Jones G, Sebba A, Gu J et al., « Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study », Ann Rheum Dis, vol. 69, no 1, , p. 88-96. (PMID 19297346, PMCID PMC3747519, lire en ligne)
  10. (en) « ACTEMRA inhibits progression of joint destruction in RA patients by over 80% compared to methotrexate alone », sur www.roche.com/investors
  11. (en) Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al., « Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial », Lancet, vol. 381, no 9877, , p. 1541-50. (DOI 10.1016/S0140-6736(13)60250-0, résumé)
  12. (en) Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S et al., « Trial of tocilizumab in giant-cell arteritis », N Engl J Med, vol. 377, no 4, , p. 317-28. (PMID 28745999, DOI 10.1056/NEJMoa1613849, résumé)
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